Gregory C. Fu等人Nature:“团队协作”,铜催化不对称酰胺化

酰胺是一类重要的羰基化合物,广泛存在于药物分子、天然产物以及功能材料中(www.44883.cn)。传统的合成方法是通过羧酸及其衍生物和胺类化合物的偶联反应制备,而手性酰胺(如A)则是通过手性胺的酰化制备(即N-酰化,图1a)。尽管通过手性亲电试剂对伯酰胺进行N-烷基化也能制备A型手性仲酰胺(N-烷基化,图1a),但目前尚报道过此类 SN 2反应,这可能是由于未活化仲烷基亲电试剂的反应活性较差。值得一提的是,通过烷基亲电试剂与氮亲核试剂的 SN 2反应来构建C-N键也是有机合成中应用广泛的一种转化,但是通过经典的取代途径(即 SN 2或 SN 1)来拓展该反应的底物范围仍颇具挑战,这主要是因为:(1) SN 2过程会受到E2消除影响;(2) SN 1过程中亲核试剂会通过质子化或形成Lewis酸-碱络合物而失活;(3)这些经典途径都无法实现外消旋亲电试剂到不对称C-N键的转化。

近年来,美国 加州理工学院Gregory C. Fu教授课题组致力于发展新型过渡金属催化的偶联反应。针对上述问题,作者尝试从外消旋亲电试剂出发,通过自由基途径实现N-烷基化,从而合成A型手性仲酰胺。近日, Gregory C. Fu教授和 Jonas C. Peters教授等研究者报道了他们的成果, 在光诱导铜催化的协同作用下实现了伯酰胺与未活化外消旋烷基亲电试剂的偶联反应(图1b), 合成了一系列手性仲酰胺。该方法的关键在于三种配体: 双膦-酚盐-手性二胺,它们原位生成的铜/双膦/酚盐络合物作为光催化剂活化外消旋烷基亲电试剂,而手性铜/二胺络合物则诱导手性酰胺的形成。相关工作发表于 Nature,第一作者为 Caiyou Chen博士。

图1. 手性仲酰胺。图片来源: Nature

在探索各种反应条件后,作者发现在蓝色 LED灯照射和铜催化的协同体系下,能以优异的收率(95%)和对映选择性(93% e.e.)实现仲酰胺 1的不对称合成(图2)。相比之下,外消旋3-溴庚烷在相同条件下经取代过程则以59%的收率、8%的e.e.值得到仲酰胺。对照实验表明铜催化剂、光照、双膦配体对该反应至关重要,三者缺一不可。此外,相应的烷基碘化物在标准条件下能以相似的收率(86%)和对映选择性(92% e.e.)实现C-N键偶联,而相应的氯化物基本上不反应。需要指出的是,无论使用( rac )- P、( R )- P或( S )- P配体,产物的立体化学(93% e.e. ( S ))都一样,这表明二胺 N1*的立体化学决定了酰胺的立体化学。然而,在没有二胺 N1*的情况下,仅得到7%的偶联产物,这表明二胺 N1*和双膦 P在构建C-N键过程中具有协同作用。

图2. 酰胺底物扩展。图片来源: Nature

在最优条件下,作者首先考察了酰胺的底物范围。如图2所示,芳族酰胺( 1-8)、杂芳族酰胺( 9-11)、脂肪族酰胺( 12-15)甚至更复杂的酰胺( 16-19)都能兼容该反应,以中等至极好的收率和优异的对映选择性得到目标产物。其次,作者考察了亲电试剂的底物范围(图3)。对于R取代基而言,该反应不仅能兼容甲基、正/异丁基( 20-22),而且还能耐受多种官能团(如三氟甲基、缩醛、烯基、炔基和酮, 23-28)。类似地,膦酰基上的OEt也可以替换为其它取代基(如OMe、O i -Pr、OBn, 29-31),并以相似的收率和对映选择性得到所需产物。最后,作者考察了一系列不同的Lewis碱性官能团(能够有效地区分两个相似的烷基取代基),包括酰胺、酯、酮、砜、磺酰胺和氧化膦,从而以良好的收率和优异的对映选择性得到 γ-氨基酸、1,2-二胺等衍生物( 32-53)。

图3. 烷基溴代物底物扩展。图片来源: Nature

为了阐明各种配体在该反应中所起的作用,作者进行了机理研究(图4)。首先,作者用双膦 P配体和 X - (X=OPh,酰胺化物)处理CuCl来合成络合物 PC uI (OPh)和 PC uI (amidate),并对其进行晶体学表征,结果表明 PC uI (OPh)络合物更可能是光催化剂。这是因为 PC uI (OPh)的激发态还原电位(-2.8 V)低于亲电试剂(-2.3和-2.4 V)且其激发态具有较长的寿命(4.6 μs,图4b)。另外,Stern-Volmer 研究表明 PC uI (OPh)激发态的发光(在496 nm 处发射)很容易被亲电试剂 66淬灭(图4c)。其次,作者进行了一系列EPR光谱研究以深入了解偶联条件下存在的C uII 物种。如图4d(实验2)所示,在2-Me-THF溶液中用 N2*(1.0 equiv)和NaOPh(2.0 equiv)处理CuC l2 得到蓝色溶液,作者将其指认为( N2*)C uII (OPh) 2 。此外,CuBr 2 N2*(1.0 equiv)和NaOPh(1.0 equiv)进行反应时也得到了蓝色溶液,作者将其归于( N2*)C uII (OPh)Br。事实上,在-5 ℃ 下反应4 h后偶联反应的EPR 谱似乎是实验2和3中所示物种的~1:1 混合物(图4d,实验4)。另外,反应混合物的ESI-MS分析证实了( N2*)C uII (OPh) 2 在偶联过程中的存在。接着,作者进行了自由基环化实验(将烷基溴 67与伯酰胺在标准条件下进行反应),主要得到环化产物 68且其非对映选择性为 3:1(<5%的非环偶联产物),证实了有机自由基的形成及其笼外偶联以产生C-N键(图4e)。最后,作者将亲电试剂 69的两种对映异构体在( R,R )- N1*存在下进行反应,发现产物的e.e.值与亲电试剂的原始立体化学无关(图4f),这表明外消旋化是通过光诱导途径进行的。

在此基础上,作者提出了可能的反应机理。如图4a所示,双齿膦 P配体、苯酚铯配体与金属铜配位原位形成 PC uII X 2 D),与此同时,二胺配体与金属铜配位形成 ( N2*)C uI X( G)。接着, DG经电子转移得到 PC uI (OPh)( B)和C uII / N2*络合物( E),其中 PC uI (OPh)( B)作为光催化剂,经蓝色LED光照产生的激发态(中间体 C)来活化活性较低的C-Br键,产生烷基自由基R•;而C uII / N2*络合物( E)则是被酰胺阴离子取代,生成( N2*)C uII X(amidate)( F),后者在笼外与烷基自由基R•反应来诱导手性C-N键的形成,从而得到所需的偶联产物手性仲酰胺和( N2*)C uI X( G)。

图4. 反应机理。图片来源: Nature

总结

Gregory C. Fu教授和Jonas C. Peters教授等人通过光诱导铜催化的协同体系,实现了伯酰胺与未活化外消旋烷基亲电试剂的不对称偶联反应,合成了一系列手性仲酰胺,其中C-N键的形成和立体化学控制在一个步骤中实现。该方法的关键之处在于三类配体,它们能够原位生成必要的催化剂:双齿膦配体、酚盐与C uI 键合以产生具有足够激发态寿命和还原电位的光催化剂,从而激活未活化亲电试剂中相对强的 C-Br键;而双齿手性二胺与C uII 键合以诱导手性C-N键的形成。

Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity

Caiyou Chen, Jonas C. Peters, Gregory C. Fu

Nature, 2021, DOI:10.1038/s41586-021-03730-w

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